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Técnicas da medicina de precisão usam mutações particulares do câncer como alvo para novos tratamentos, no entanto, compreender e direcionar as origens dessas mutações pode ser uma estratégia mais poderosa para prevenir e tratar vários tipos de câncer. Ao estudar padrões coletivos de mutações, pesquisadores do Wellcome Sanger Institute e seus colaboradores revelam os processos subjacentes que levam ao câncer em um estudo publicado agora em março na revista Cell. Sua abrangente pesquisa genômica conseguiu meios de catalogar as assinaturas por tipos de câncer, além de gerar novos insights sobre os diferentes mecanismos que geram as mutações do câncer.
“Assinaturas mutacionais comuns indicam a atividade passada dos processos subjacentes”, explica a primeira autora do estudo, Mia Petljak, do Wellcome Sanger Institute. “Cada processo mutacional … deixa uma assinatura mutacional impressa no genoma. “Pesquisas anteriores revelaram 50 assinaturas mutacionais em uma variedade de tipos de câncer, mas a maioria de seus mecanismos biológicos ainda não foi decodificada.” Petljak e colegas alavancaram avanços recentes em tecnologias de sequenciamento genético para examinar exaustivamente essas assinaturas e suas origens.
“Pesquisas anteriores revelaram 50 assinaturas mutacionais em uma variedade de tipos de câncer, mas a maioria de seus mecanismos biológicos ainda não foi decodificada.”
Com grande esforço, eles sequenciaram 1.001 linhagens de células cancerígenas humanas (do COSMIC Cell Line Project) e 577 modelos de xenoenxerto (do NCI Patinet-Derived Models Repository) mais comumente usados em pesquisas sobre o câncer. Em particular, a equipe analisou as assinaturas mutacionais em busca de pistas sobre quando as mutações se acumulavam e descobriu que diferentes processos mutacionais exibiam diferentes selos ao longo do tempo.
“Os processos de mutação mostram diferentes graus de atividade ao longo do tempo”, diz Petljak. Por exemplo, algumas assinaturas mutacionais são causadas unicamente por exposições ambientais, como luz UV ou fumaça de tabaco, que só funcionam durante a exposição. Outros são característicos de reparo e replicação defeituosos danoso ao DNA, que continuamente causam mutações a uma taxa constante. O mais interessante é que os pesquisadores descobrem um terceiro tipo de assinatura indicativo de explosões de atividade mutacional, que ligam e desligam. Essas assinaturas são geradas pela APOBEC, uma proteína de edição de DNA envolvida em defesas antivirais. “No primeiro estudo sistemático de assinaturas mutacionais em linhagens de células ao longo do tempo, descobrimos que as assinaturas associadas anteriormente com as enzimas APOBEC eram as únicas mutações que vinham em explosões de atividade“, diz Petljak.
“No primeiro estudo sistemático de assinaturas mutacionais em linhagens de células ao longo do tempo, descobrimos que as assinaturas associadas anteriormente com as enzimas APOBEC eram as únicas mutações que vinham em explosões de atividade”
Assinaturas genéticas associadas ao APOBEC são comuns, presentes em 70% dos tipos de câncer, mas não está claro por que a proteína liga e desliga em células cancerígenas. “Se pudermos determinar exatamente o que desencadeia esses processos mutacionais, será possível evitar ou limitar essa exposição e, assim, ajudar na prevenção desse tipo de câncer“, diz o autor principal do estudo, Sir Mike Stratton, do Wellcome Sanger Institute. Em organismos vivos, a exposição a vírus ou inflamação imunológica pode desencadear a atividade da APOBEC, mas neste estudo as células foram isoladas dessas influências externas, indicando que também deve haver um gatilho interno. “Os dados sugerem que os iniciadores da mutagênese APOBEC in vitro são intrínsecos à célula e apresentam atividade intermitente e irregular. É possível que estes também possam operar in vivo e possam incluir moduladores de disponibilidade de substrato de DNA de fita simples (ssDNA), alterando o acesso da APOBEC ao DNA nuclear e mobilização de retro-transposon,” diz Stratton.
O estudo também fornece os recursos para investigar melhor esse processo. “Ao publicarmos informações sobre assinaturas mutacionais de mais de mil linhagens de células cancerosas, fornecemos o maior banco para investigar experimentalmente os mecanismos biológicos subjacentes a essas assinaturas”, diz Peter Campbell, um dos autores do Wellcome Sanger Institute.
“Linhagens celulares que, ao longo do tempo, continuam a gerar assinaturas associadas a APOBEC, agora nos fornecem outros grupos com ferramentas poderosas para estudar as causas do câncer humano – as origens das mutações”, diz Stratton.
Texto original: https://www.clinicalomics.com/